PREGUNTA.- Hace poco hemos conocido que el Gobierno Vasco está liderando un proyecto que utilizará computación cuántica para la lucha contra el Alzheimer. Euskadi posee el ordenador cuántico IBM Quantum System Two, uno de los pocos de IBM en el mundo, que utilizarán para identificar puntos vulnerables sobre los que podrían actuar nuevos fármacos en el futuro. ¿Cómo les puede ayudar este ordenador cuántico y qué tipo de puertas esperan abrir que de otra manera sería imposible?

RESPUESTA.- El nuevo ordenador cuántico es una gran oportunidad para la investigación en Euskadi. El Gobierno Vasco ha realizado una apuesta estratégica al invertir en el IBM Quantum System Two a través de la estrategia BasQ. El IBM System Two es el sistema cuántico modular más avanzado del gigante informático. Es el primero de sus características instalado en Europa y el segundo fuera de los Estados Unidos, junto al de Kobe (Japón). Contar con uno de los pocos ordenadores de este tipo en el mundo sitúa a nuestra comunidad en la vanguardia tecnológica, priorizando áreas críticas como la salud.

Actualmente, una de nuestras líneas de investigación en el grupo de Neuroimagen Computacional de BioBizkaia es el análisis de datos masivos de cerebros postmortem para identificar dianas terapéuticas. Utilizando técnicas de inteligencia artificial intentamos predecir cuáles serían los genes que deberíamos sobreexpresar o silenciar para poder frenar el desarrollo de la enfermedad del Alzheimer. Los algoritmos actuales que utilizamos nos permiten modelar solo ciertas partes de las complejas redes biológicas del cerebro y sus interacciones, por ello, con este proyecto hemos decidido explorar la capacidad del ordenador cuántico para mejorar estos algoritmos y sus predicciones.

Hay problemas de cálculo que en la computación clásica actual llevarían años y que este ordenador puede resolver en segundos, además de permitirnos ejecutar otros algoritmos que no podríamos realizar en los laboratorios de computación actuales.

El IBM Quantum System Two nos permite dar un paso más allá de la computación normal al utilizar algoritmos sofisticados para integrar miles de datos ómicos, como genética, transcriptómica o proteómica, y realizar predicciones mucho más precisas y personalizadas. Básicamente, nos permite navegar por un espacio de datos de dimensiones tan altas que para un ordenador convencional simplemente no es posible.

P.- Entonces, su grupo de trabajo está poniendo a punto algoritmos cuánticos específicos para identificar dianas terapéuticas y después validarlas posteriormente en organoides cerebrales. ¿Cómo es todo este proceso y cuánto se extiende en el tiempo?

R.- Los algoritmos actuales y los cuánticos nos darán una lista de posibles dianas terapéuticas con una probabilidad de éxito. Como estamos explorando algoritmos nuevos, esto no garantiza que las terapias vayan a funcionar directamente; necesitamos probar su eficacia, los posibles efectos secundarios y si podrían llegar cruzar la barrera hematoencefálica y llegar al cerebro.

Para acelerar esta validación, estamos utilizando organoides cerebrales. Históricamente, estas pruebas se hacían en ratones, pero los ratones no desarrollan Alzheimer de forma natural y más del 95% de los tratamientos que funcionan en ellos fallan en humanos. El uso de organoides abre una posibilidad mucho más real al testear los tratamientos en un entorno humano.

Para crear estos organoides, partimos de una muestra de sangre o una biopsia de piel de pacientes con Alzheimer, las cuales se reprograman para convertirse en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). Mediante factores de crecimiento, guiamos a estas células para que se conviertan en pequeños organoides cerebrales con diversidad celular. Al mantener la genética del paciente, si este tiene predisposición al Alzheimer, el organoide también la tendrá. Es un modelo de medicina personalizada único que nos permite evaluar cómo respondería el cuerpo de una persona específica a diferentes fármacos.

Por cada paciente, generamos unos 96 organoides que crecen durante tres meses hasta que desarrollan placas de amiloide y ovillos de tau, características de la enfermedad. En ese momento, aplicamos diferentes tratamientos por grupos para estudiar si se detiene la progresión de la enfermedad.

Este tipo de estudios son prolongados en el tiempo. Anticipamos que migrar y desarrollar los nuevos algoritmos cuánticos supondrá una curva de aprendizaje importante. Para ello, iremos a la Cleveland Clinic en Estados Unidos donde llevan unos años haciendo uso del ordenador cuántico. Después, debemos definir las mejores estrategias terapéuticas para cada diana y, finalmente, los experimentos con organoides requieren como mínimo otros seis meses de trabajo. Este tipo de investigaciones suelen extenderse durante varios años para obtener resultados definitivos.

P.- Según comenta, lo singular de este enfoque no es solo la potencia del superordenador, sino que camina hacia una medicina personalizada, una que permite probar si un tratamiento funciona antes de administrarlo. ¿Esto supone un cambio de paradigma en la forma de desarrollar y validar fármacos?

R.- En efecto, este enfoque representa un cambio de paradigma fundamental. En función de la propia genética del paciente o del estadio en que se encuentre su enfermedad, podría ser más efectivo aplicar un fármaco u otro, ya que no a todos nos funcionan los tratamientos de la misma manera. Aquí es donde el probar diferentes opciones en el organoide del propio paciente es clave.

Al ser tejido derivado del propio paciente, el organoide debería responder de la misma manera que lo haría la persona, lo que nos permite evaluar tanto la eficacia del tratamiento como los posibles efectos secundarios en un entorno controlado. Además, podemos dar a los algoritmos cuánticos el makeup genético de cada individuo, lo que permitiría personalizar más las predicciones. Esto nos ayuda a predecir mejor cómo va a evolucionar la enfermedad y qué tratamientos, o combinaciones de ellos, podrían ser más efectivos para ese caso concreto, permitiéndonos realizar una medicina de precisión que antes era inalcanzable.

P.- Si bien han empezado con el Alzheimer, el uso de estos algoritmos puede ayudar también en otros frentes. ¿Qué otras enfermedades neurológicas podremos entender mejor con la ayuda del superordenador?

R.- En efecto, este es un primer estudio piloto para aprender a diseñar y poner a punto algoritmos cuánticos, un proceso que nos llevará meses de aprendizaje. Hemos empezado con el Alzheimer porque ya contamos con una línea de investigación consolidada en esta patología mediante computación tradicional, lo que nos facilita la transición a esta nueva tecnología.

Sin embargo, estos algoritmos que exploran las interacciones entre redes biológicas y buscan dianas terapéuticas son extrapolables a cualquier otra enfermedad neurológica (como el Parkinson o la ELA), oncológica o incluso enfermedades raras. Lo que necesitamos es disponer de datos ómicos específicos de cada patología para que los algoritmos cuánticos ‘aprendan’ sobre ella y nos sugieran posibles dianas para cada caso.

Una vez que tengamos los algoritmos creados y validados, nuestra intención es ir expandiendo el alcance a otras enfermedades neurodegenerativas y áreas de la salud. Además, esta tecnología no se limita solo a la búsqueda de fármacos; también puede aplicarse a otros problemas complejos que dispongan de grandes volúmenes de datos, como la optimización de recursos dentro de la red de Osakidetza, la mejora de la imagen médica o la estratificación de riesgo de pacientes. En definitiva, cualquier desafío clínico complejo que supere las capacidades de la computación actual es un candidato potencial para ser resuelto con estas nuevas herramientas.

P.- Por otro lado, un equipo encabezado por usted y los investigadores Jesús Cortés y Paolo Bonifazi ha liderado otro estudio que acaban de publicar, que ayuda a entender mejor cómo se organiza el cerebro humano y cómo responde ante enfermedades neurológicas. Plantean la hipótesis de que la centralidad de los diferentes circuitos cerebrales es producto de su edad embrionaria, de modo que los nodos que han nacido primero deberían convertirse en nodos centrales más fuertes que los nacidos posteriormente. ¿Qué supone esto?

R.- En este estudio, hemos analizado si el orden cronológico de formación de las regiones cerebrales durante el desarrollo embrionario determina sus propiedades funcionales y estructurales y su vulnerabilidad ante patologías neurológicas. Nuestro objetivo fue determinar si aquellas regiones y expresión genética que surgen en etapas más tempranas del desarrollo poseen una organización diferente, y, por tanto, si esa jerarquía las hace más susceptibles a sufrir o propagar los efectos de diferentes enfermedades como el Alzheimer, el Parkinson o la epilepsia.

P.- Dicen en el estudio que, cuando se ven afectadas aquellas regiones del cerebro que se desarrollan antes, pueden producirse alteraciones funcionales amplias. ¿Esto puede ser relevante a la hora de comprender mejor cómo se comportan algunas enfermedades como el Parkinson o el Alzheimer?

R.- Sin duda. Al identificar que las regiones de desarrollo temprano actúan como pilares de la red cerebral, comprendemos por qué su afectación en patologías como el Alzheimer o el Parkinson tiene un impacto tan devastador y sistémico. Esto nos permite refinar el diseño de estrategias terapéuticas, permitiéndonos dirigir las intervenciones (ya sean farmacológicas o de estimulación) de forma específica hacia esos nodos y genes críticos que, al fallar, desencadenan un efecto cascada en el resto del cerebro.

P.- ¿Qué aplicaciones prácticas tiene este estudio?

R.- Las aplicaciones son prometedoras. Actualmente, estamos explorando metodologías que permitan identificar con precisión qué regiones y genes específicos actúan como ‘puntos débiles’ en el cerebro. La gran ventaja es que este estudio nos ofrece una hoja de ruta genética y cronológica: al entender que la arquitectura cerebral depende de su edad embrionaria, podemos desarrollar terapias de precisión que no solo traten los síntomas, sino que actúen sobre los nodos críticos donde se originan las enfermedades neurodegenerativas.