PREGUNTA.- La senescencia celular fue descrita por primera vez hace más de 60 años. Pero, ¿de qué hablamos?

RESPUESTA.- Es un proceso esencial y fundamental en el organismo porque supone una defensa básica. En el organismo, digamos que tenemos dos formas de defender a las células o al organismo cuando hay una agresión –cualquier tipo de daño que una célula recibe puede poner en peligro la integridad de la información genética y la célula no puede permitirse que esta información genética se altere porque entonces las células que descendieran de ella iban a perpetuar y a expandir esa alteración y daría lugar a aberraciones–.

Como decía, existen dos formas de defenderse. Una, digamos que es rápida, drástica, quitarse de en medio, suicidarse, es lo que se denomina ‘apoptosis’. Es un proceso en el que la célula identifica un daño que es irreparable y lo que hace es quitarse de en medio. Es fácil de entender que una célula una vez que se ha eliminado no va a permitir que ese daño pueda aumentarse o expandirse. La otra forma, un poquito más refinada, es la de la senescencia celular. La célula no se muere sino que lo que hace es impedir poder duplicarse, poder tener células hijas. De esa forma, esa célula que ha recibido ese daño no va a perpetuar ni a expandir el daño pero va a quedar viva para ejercer una serie de funciones que consisten en alertar a las células de alrededor, en montar toda una serie de respuestas –o coordinarlas–, que van a favorecer la identificación del daño, la reparación y la regeneración del tejido que ha sido sometido a ese daño. De esa forma, las dos respuestas actuando en conjunto se aseguran de que los tejidos van a estar siempre de manera correcta, sin acumular daños y defectos.

Estos son mecanismos que están constantemente actuando dentro de nosotros todos los días y, por ejemplo, permiten que no tengamos cáncer. Aunque, desgraciadamente, todos tenemos casos cercanos, podríamos tener infinitamente más incidencia de esta enfermedad si estos mecanismos no estuviesen operando constantemente para protegernos. Eso lo hacen, por ejemplo, en el caso de alteraciones en la integridad genética, activaciones de oncogenes que están detrás de la formación de tumores. Todos los tumores, para poder llegar a ser tumores, han tenido que desactivar de alguna forma estas defensas. O sea que eso nos da cuenta de lo importante que es que estén actuando constantemente. Ese es un poco el concepto de senescencia de celular.

¿Qué ocurre? Que estas células que deberían tener este proceso de activación, de controlar el daño, de coordinar una respuesta que permita el control y la reparación y la regeneración, finalmente deberían ser eliminadas, pero no sabemos todavía exactamente muy bien por qué, pero con el envejecimiento tendemos a acumular estas células en los tejidos. No sabemos si es que se producen más de la cuenta o es que no son reconocidas y eliminadas correctamente. Quizás, también nuestro sistema inmunitario, con el envejecimiento, está menos activo y es menos eficaz.

P.- Usted preside la Sociedad Española de Senescencia Celular (Senescel), una entidad con apenas un año de existencia. Sin embargo, su trayectoria en este campo es muy amplia. ¿Por qué se decide a crear la sociedad?

R.- Como primer dato diré que, en el campo de investigaciones en senescencia celular, los científicos españoles somos pioneros y de los más potentes del mundo, con contribuciones fundamentales a este campo. Hace unos años, decidimos crear una pequeña red, con un pequeño apoyo económico del Ministerio de Ciencia, para ponernos en contacto y compartir experiencias, ideas y resultados, pero era muy restringida, porque las condiciones de financiación solo te permitían que muy pocos grupos formasen parte. Sin embargo, este campo, en los últimos años, ha crecido muchísimo y nos encontramos con que no solamente grupos que tradicionalmente han trabajado en este área, sino que, como suele ocurrir cuando algo, de repente, es más reconocido, a muchos otros les interesó también identificar en sus sistemas y conocer mejor cuál es la contribución que tiene la senescencia en todas las enfermedades en las que ellos trabajan. Como esta red se quedaba muy, muy escasa, decidimos dar un paso hacia adelante y crear Senescel. En menos de un año que tiene la sociedad, más de un centenar de científicos ya forman parte.

Tuvimos una primera reunión, casi que medio improvisada, el año pasado en Santiago, a la que vinieron muchísimos científicos, no solamente españoles, sino también de fuera de España, que conocen el buen trabajo que se hace en nuestro país. Es un gran éxito para lo joven que es la sociedad y este año ya estamos preparando el segundo congreso que será en Barcelona.

P.- Después de una etapa en la que este proceso fue desprestigiada, a la senescencia celular ya se la reconoce como un proceso clave en muchas patologías…

R.- Sí, efectivamente. Durante mucho tiempo no estaba del todo claro, no tenía un gran reconocimiento, pero en los últimos años, probablemente más en la última década, ha habido suficientes datos de relevancia y clarísimos que han demostrado que estas células, efectivamente, al estar acumulándose, generan situaciones que derivan en envejecimiento.

Una cosa que siempre también causaba bastante sorpresa era que pudiésemos hablar de un único proceso que pudiese estar detrás de enfermedades que son muy diversas, como pueden ser la fibrosis renal, la degeneración macular, la enfermedad neurodegenerativa, incluso Alzheimer, Parkinson o la fibrosis pulmonar. Son dolencias que parecen demasiado lejanas como para pensar que tienen un elemento común. Sin embargo, todos los modelos experimentales en laboratorio y las primeras evidencias clínicas que tenemos apuntan a que, efectivamente, hay una contribución de la acumulación de estas células senescentes.

Y luego, otro aspecto derivado muy, muy importante que hemos aprendido en los últimos años es la posibilidad de eliminar estas células de manera selectiva y, con ello, tener un beneficio terapéutico importante. Esto ha lanzado la creación de muchas empresas que están buscando estrategias que nos permitan desde aproximaciones farmacológicas clásicas hasta otro tipo de intervenciones que buscan reducir o eliminar la acumulación de este tipo de células. Desde luego, siempre hay que ser muy cauteloso porque los experimentos hechos en laboratorio con animales pueden apuntar a algo que luego no es tan fácilmente trasladable a la práctica clínica con humanos. Pero, desde luego, los experimentos y los datos que tenemos son muy prometedores, por ejemplo, en enfermedades asociadas al envejecimiento, para llegar a una edad muy avanzada en mucho mejor estado de salud.

P.- La idea es ser más longevos pero sin que las enfermedades asociadas a la vejez nos limiten. ¿Considera posible avanzar hacia este futuro a través de profundizar en la investigación de la senescencia celular?

R.- Durante muchísimo tiempo se pensaba que el envejecimiento no era un área que pudiésemos investigar porque era algo ineludible y que era el desgaste, simplemente, de los materiales como nos ocurre con todo lo que experimentamos a nuestro alrededor, las cosas se terminan estropeando por el paso del tiempo y ya está. Y no es así, en biología podemos ver cómo existen procesos y vías que están reguladas y que intervienen en que haya producción, por ejemplo, de esas células senescentes, o en su acumulación. Intentar entender eso nos puede abrir una investigación que permita, de manera terapéutica, afrontar ese proceso y tener esperanzas en que, o por una parte, podamos tener una prevención en el desarrollo de enfermedades según envejecemos, o incluso, en aquellas enfermedades que ya suceden cuando estamos en una edad avanzada, paliar los efectos que pueden tener esas enfermedades para que tengamos una mejor calidad de vida.

P.- Usted lideró una investigación sobre las moléculas senolíticas. ¿Qué son?

R.- En los últimos años hemos podido desarrollar, por ejemplo, modelos animales en laboratorio, en los cuales, de manera experimental, podemos eliminar específicamente estas células senescentes. Lo que se ha observado es que los animales llegan a una edad avanzada en mucho mejor estado de salud. Esta teoría se ha traducido en el desarrollo de fármacos que sean capaces de matar, específicamente, a estas células que están en este estado de senescencia celular. Y de nuevo, en modelos animales se ha comprobado que ocurre lo mismo.

Ante envejecimiento, digamos que natural, o ante enfermedades propias del envejecimiento particulares, los tratamientos con estas moléculas, potenciales candidatos a fármacos senolíticos, se ha visto que matan, reducen el número de células senescentes y eso tiene un beneficio terapéutico enorme.

Como decía antes, ha hecho que se hayan creado bastantes empresas que buscan el desarrollo de estos senolíticos y ya estamos avanzando a las primeras etapas de ensayos clínicos con pacientes con enfermedades concretas porque el envejecimiento no es una enfermedad que podamos definir como tal para plantear un ensayo clínico, pero sí podemos plantear ensayos clínicos frente al Alzheimer o por ejemplo, también se han empezado a desarrollar muchos después de la pandemia para la Covid persistente o para reducir los efectos de estas infecciones en mayores.

Las primeras generaciones de estos senolíticos que han ido surgiendo están en ensayos clínicos, en fase de experimentación, para ver hasta qué punto pueden realmente demostrar una capacidad beneficiosa. Muy probablemente vendrá una segunda generación, quizá más potente, más específica o con menos efectos tóxicos, y es la forma en la que debemos ir avanzando, proponiendo alternativas desde la experimentación básica y luego llegando a la experimentación clínica en un entorno controlado con pacientes, para ver hasta qué punto esto es beneficioso.

P.- ¿Hay suficiente apoyo para este tipo de investigaciones?

R.- Bueno, los científicos siempre pedimos más, claro. Pero en nuestro entorno, el nivel de apoyo de financiación, burocrático e institucional, es bastante escaso. Creemos que este campo y en general todo lo que es la investigación del envejecimiento, en las últimas décadas, en el mundo ha tenido un espaldarazo tremendo. Pero en España, incluso en Europa, estamos muy por detrás. Si vamos hacia una sociedad formada en buena parte por personas de edad avanzada, ocuparse de su bienestar y de su salud debería ser prioritario.

P.- ¿Qué supuso la figura de Judith Campisi –fallecida hace poco más de un año– para la biología del envejecimiento?

R.- Fue un shock para toda la comunidad cuando nos sorprendió la noticia de que había fallecido. Ha sido una persona clave, ya que prácticamente todos los grandes hallazgos de las últimas décadas de la senescencia celular y su relación con el envejecimiento, con el cáncer, o la actividad de estas células, etcétera, Judith Campisi había estado ahí. Nunca decía que no a nadie, en cualquier reunión, en cualquier parte del mundo en la que se hablase de la senescencia celular, allí aparecía. Además, era una persona siempre muy afable, muy abierta, muy dispuesta a compartir con todo el mundo lo que ella sabía, tanto alguien que estuviese empezando como alguien ya consagrado.