Se cumplen ya dos años desde que empezó la pandemia que lo cambió todo y que, hasta la fecha, se ha llevado a más de 98.000 personas en España, de las cuales, unas 32.000 vivían en residencias. Sin embargo, no se puede decir que sigamos en el mismo punto de partida: la llegada de las vacunas en diciembre de 2020 dio la vuelta a la situación.

Así fue como empezó un periodo marcado por dosis vacunales en hasta tres convocatorias masivas para la administración de la vacuna contra la Covid-19. Los últimos datos del Ministerio de Sanidad indican que el 89% de los mayores de 70 años tienen tres dosis puestas, pero la historia no acaba ahí: se ha empezado a perfilar la posibilidad de inyectar una cuarta. Mientras tanto, suspendida en el aire, la misma pregunta de siempre: ¿ha servido para algo?

Según un estudio reciente del Instituto de Salud Carlos III: Sí. La tercera dosis ha potenciado la respuesta inmunitaria frente al SARS-CoV-2 en personas mayores de 65 años; y además, los anticuerpos funcionan contra las últimas variantes en circulación, como la ómicron.

Con la llegada de la primera ola de contagios a España, allá por la primavera de 2020, nació la necesidad de conocer hasta qué punto se había contagiado la población española. Ese fue el germen del Estudio Nacional de sero-Epidemiología de la infección por SARS-CoV-2, más conocido como estudio ENE-COVID, a través del cual se pretendía conocer cuánta población había estado en contacto con el virus.

Con la llegada de las vacunas, las necesidades en materia de datos pasaron a ser otras. Así surgió, el pasado mes de agosto, el estudio ENE-COVID-senior, con objetivos y participantes diferentes del estudio ENE-COVID: 'De la marca ENE-COVID surge el estudio ENE-COVID-senior, cuyo objetivo no era estudiar la seroprevalencia de la población, sino conocer cómo era la inmunidad en las personas mayores de 65 después de más de seis meses de la administración de la pauta completa', explica a entremayores la doctora Mayte Pérez Olmeda, responsable del Laboratorio de Serología en el Centro Nacional de Microbiología del Instituto de Salud Carlos III, y quien es una de las autoras de este trabajo que prevé publicar en una revista de impacto científico.

Lo cierto es que en agosto de 2021 todavía no se había puesto sobre la mesa la posibilidad de poner una tercera dosis a la población. La idea inicial de ENE-COVID-senior era estudiar el estado de la inmunidad de las personas que viven en residencias de mayores puesto que, en ese momento, había estudios que alertaban sobre la apresurada caída de niveles de anticuerpos tras la segunda dosis en este colectivo. 'Esta población de mayores de 65 años llevaba más de seis meses vacunada. Queríamos saber cómo estaban inmunológicamente', puntualiza Pérez Olmeda. De hecho, la primera hipótesis del estudio era que esta población de personas de más edad podría sufrir un descenso de anticuerpos más acelerado que los más jóvenes. Sin embargo, en cuanto el equipo investigador se puso a diseñar el estudio, Sanidad dio luz verde a la tercera inoculación vacunal. 'Con la indicación de la tercera dosis añadimos un nuevo objetivo: estudiar la evolución de la tercera dosis en esa población, y decidimos ampliar los objetivos del estudio', añade la responsable del Laboratorio de Serología.

Así, el estudio era aún más grande: se podría obtener información sobre la inmunidad de los mayores antes de la vacuna y después de la misma, y evaluar, de este modo, si realmente las sucesivas vacunaciones son beneficiosas o no. Al mismo tiempo, estos datos de 1.444 participantes senior se compararían con los del grupo de control: personas de menos de 65 años, fundamentalmente, trabajadores de las 15 residencias de nueve comunidades autónomas que colaboraron en el estudio.

Conducir un estudio sobre una pandemia en curso no pinta fácil. El equipo de Pérez Olmeda se tuvo que reinventar en hasta dos ocasiones.

El primer contratiempo apareció con la llegada de las primeras muestras al laboratorio. 'Los niveles de anticuerpos de algunos participantes eran muchísimo más altos de lo que se esperaba', admite Pérez Olmeda. 'Eso nos hizo pensar que quizás esta población había pasado la infección de forma asintomática, es decir, que se hubieran producido pequeños brotes de Covid-19 en las residencias', explica la doctora. Este detalle modificaba el diseño del estudio, ya que uno de los criterios de inclusión de los participantes era, precisamente, que no hubieran pasado la infección.

Por tanto, se tuvo que indagar en este aspecto. La inmunidad adquirida de forma 'natural' es muy parecida a la que ofrecen las vacunas, pero no idéntica: solo la infección real deja el rastro de una proteína llamada nucleocápside, que el equipo investigador se consagró a medir en cada muestra serológica para determinar qué participantes pasaron la Covid-19 sin saberlo. Aunque el escrutinio todavía no ha terminado, la doctora Pérez Olmeda afirma que más de un 15% de las muestras evidencian indicios de haber estado en contacto con el virus. Como consecuencia, 'el análisis de los datos de nuestra población de estudio debía diferenciar entre aquellos que habían pasado la infección y los que no. La prevalencia de infección era demasiado alta como para no separarlos en grupos', añade.

Asimismo, el estudio tenía prevista la entrega de datos según la edad, a saber: personas de entre 65 y 75 años, de entre 75 y 85 y mayores de 85. Pero, al tener que subdividir entre personas que han pasado la infección y las que no, si se fraccionaba la población por grupos de edad, quedaba una población que, a nivel estadístico, era demasiado pequeña. 'Estamos esperando a tener un tamaño muestral mayor para que los resultados tengan valor estadístico', afirma Pérez Olmeda al respecto.

Una segunda modificación en el diseño tuvo que ver con las variantes: el estudio contemplaba el enfrentamiento de los anticuerpos del SARS-CoV-2 a las variantes alfa y beta. Delta, que llegó a lo largo del verano, y ómicron, que apareció durante el invierno, no se estaban teniendo en cuenta. Por tanto, “en vez de evaluar cómo se comportaban los anticuerpos frente a variantes que ya habían circulado en España, parecía lógico plantear el estudio con las variantes que estaban en circulación”, razona Pérez Olmeda. Este revés, en realidad, no supuso una readecuación del estudio, sino que simplemente se adaptó el sistema que se preveía utilizar para alfa y beta a las dos nuevas variantes.

El funcionamiento del sistema inmunológico de las personas mayores dista, y bastante, del de las personas más jóvenes. África González, catedrática de Inmunología por la Universidad de Vigo, explica que, en términos generales, hay una 'desregulación' de las células inmunitarias, y no tanto un 'deterioro' de las mismas. 'Pero lo que ocurre, sobre todo, es que los mayores producen menos células nuevas y, por tanto, van a responder peor a infecciones nuevas que los jóvenes', matiza.

A cambio, los mayores se benefician de su edad al tener más células inmunitarias relacionadas con infecciones adquiridas a lo largo de la vida, si bien pueden no funcionar correctamente. 'Ahora bien', puntualiza, 'la inmunidad es mucho más que los anticuerpos. Tenemos inmunidad innata, es decir, ya preparada para actuar; además de inmunidad celular e inmunidad humoral. Tenemos memoria linfocitaria que se mantiene y previene de enfermedad grave. Al final, los anticuerpos son solo una parte de la respuesta inmunitaria, que vemos que disminuyen con el tiempo, mientras que la memoria se mantiene'.

Con este contexto de base, no es de extrañar que el equipo de ENE-COVID-senior se esperase que los participantes de más edad, en su primera muestra, tuvieran niveles de anticuerpos inferiores a los del grupo de control, sobre todo, teniendo en cuenta que había pasado medio año desde que se habían vacunado por última vez. 'Y sin embargo, vimos que no', comenta Pérez Olmedo. 'Los mayores de 65 tenían unos niveles de anticuerpos que respondían a sus dos dosis de vacuna similares a los del grupo de control. No nos lo esperábamos', admite. Y no solo eso: se pudo comprobar que, antes de la tercera dosis, mayores y menores de 65 que habían pasado la infección partían de niveles mucho más altos de anticuerpos que los jóvenes y mayores que no se contagiaron. 'Al tener contacto con el virus, es como su hubieran obtenido su tercera dosis', manifiesta Pérez Olmedo, que añade que a estas personas, cuando se les administró la tercera dosis, 'en realidad, es como si se les estuviera poniendo una cuarta'. En definitiva, se puede decir que los anticuerpos que genera la vacuna no entienden de edades.

Para la catedrática de Inmunología, no solo es de valorar que la inmunidad generada por la infección sea mayor, sino que también es mejor: 'Nuestro sistema inmunitario es un ejército con distintos batallones, pero si siempre inoculamos la misma vacuna, es como si llamásemos a los mismos soldados. En cambio, si se emplean vacunas distintas o bien existe infección, se llama a distintos tipos de combatientes'. 'La memoria inmunitaria, por tanto, es mejor: hay más soldados que han visto al enemigo y que se van a acordar de él, aunque unos solo recuerden los ojos, otros las orejas y otros, la nariz', ejemplifica África González, quien añade que esto no es algo que ocurra solo con la Covid-19, sino que sucede con otros virus (y sus vacunas).

Los anticuerpos generados únicamente por la vacuna de Pfizer –que es la que tiene puesta la práctica totalidad de los participantes del estudio– consiguen neutralizar a la variante delta en más de 17 veces; y a ómicron, diez veces. 'Es ligeramente menor, pero responden', valora Pérez Olmeda. En cambio, entre aquellas personas que habían pasado la infección sin saberlo, no había demasiada diferencia: 'El incremento [de neutralización] es de tres veces. No significa que respondan peor, sino que partían de niveles de anticuerpos mucho más elevados, y cuando se les puso la tercera dosis, no vimos tanta diferencia', explica la responsable del Laboratorio de Serología, quien añade que, para ella, la conclusión es tajante: 'La tercera dosis ha beneficiado a aquellos que no habían pasado la infección'. África González también lo tiene claro: la tercera dosis fue una buena idea para 'personas mayores, personas inmunodeprimidas o con tratamiento inmunosupresor, etcétera. En todos ellos, la tercera dosis generó anticuerpos neutralizantes que impiden la infección, y por tanto, la enfermedad que desarrollarán si se contagian, es menos grave'.

En cuanto a la posibilidad de una cuarta dosis, en España todavía no se ha dibujado para la población general, aunque sí para ciertos grupos de personas vulnerables entre las que, de momento, no se encuentran los mayores. Los resultados que se extraigan de ENE-COVID-senior podrían cambiar ese escenario: 'Siguiendo el mismo patrón que con la pauta de vacunación completa (dos dosis), es probable que se produzca una caída progresiva de anticuerpos, aunque creemos que con una tercera dosis esta caída no será tan pronunciada como con las dos dosis'.

En opinión de la catedrática de Inmunología, 'la cuarta dosis ha mostrado que sí, que vuelven a subir los anticuerpos, pero que también decaen muy pronto. Es decir, no podemos esperar tener una inmunidad muy potente solo por volver a vacunarnos'. 'Además –añade África González–, no tendría mucho sentido seguir insistiendo con la misma vacuna. Debemos dar el salto a vacunas multivariante, a tratamientos preventivos de larga duración... Pero no podemos estar vacunando a las personas mayores cada pocos meses'.

Al preguntar a Pérez Olmeda si cree que la vacunación ha salvado vidas, responde de inmediato: 'Por supuesto. Hemos visto la devastación que sufrieron los mayores durante los primeros meses de la pandemia. Ahora vemos que esta misma población, con sus dos dosis, parten de niveles de anticuerpos muy altos –incluso algunos pasaron la infección sin saberlo–, y con la tercera hemos visto que responden fenomenal. Claro que ha salvado vidas, eso es indiscutible'.