Pregunta: ¿Por qué se interesó en analizar el envejecimiento? ¿Qué le llevó a profundizar en este campo?
Respuesta:Estudié Medicina en la Facultad de Valencia en los 80. De todas las especialidades, la de Geriatría, me parecía que era en la que menos se estaba investigando entonces. Sin embargo, tuve la suerte de que decidí hacer mi tesis doctoral sobre Biología Celular en el entonces Instituto de Investigaciones Citológicas de Valencia –hoy, Instituto Príncipe Felipe–, donde tuve la oportunidad de conocer al doctor Erwin Kneckt, quien estaba estudiando un sistema de limpieza celular, la autofagia, y que creía que si este no funcionaba contribuía al envejecimiento. Pensé que era una buena oportunidad para hacer investigación y centrarme en algo que me interesaba, el envejecimiento.
Pregunta: ¿Qué es la gerociencia?
Respuesta:Es un término que se acuñó hace más de una década y con el que se ha cambiado la forma en la que vemos y hacemos investigaciones en torno al envejecimiento. Este concepto se refiere a la idea de tratar las enfermedades relacionadas con el envejecimiento si somos capaces de modificar o modular la forma en la que envejecemos. Suena muy obvio pero durante mucho tiempo lo que se ha ido es tratando cada una de las enfermedades por separado y hablamos de procesos neurodegenerativos, como el Alzheimer o el Parkinson; procesos metabólicos, como la diabetes o la arterioesclerosis; o incluso procesos como el cáncer. Cuando se observan todas estas enfermedades, lo que tienen en común es que empeoran, aparecen o se hacen más evidentes a medida que envejecemos. Así que lo que se planteó es que, en lugar de tratar cada una de estas enfermedades por separado, si podemos modificar la forma en la que envejecemos de manera que no tengamos esa susceptibilidad a este tipo de enfermedades, sería una forma de prevenir todas esas dolencias a una.

Pregunta: Defiende que hay que abordar la vejez desde otro enfoque, poniendo el acento en incluir el envejecimiento –y no las enfermedades asociadas– en ensayos clínicos. ¿Cómo se hace eso?
Respuesta:La idea sería entender un poco mejor por qué envejecemos. Todos sabemos que no hay una causa única. Durante años de investigación, se han ido proponiendo distintos parámetros, diferentes procesos celulares, que cuando no funcionan bien, contribuyen al envejecimiento. Pero todavía no tenemos toda la información acerca de por qué envejecemos y cómo lo hacemos y también si lo hacemos de una manera uniforme. Por supuesto, la respuesta es que hay mucha heterogeneidad en la forma en la que envejecemos.
Desde el punto de vista de la investigación, lo primero, y es lo que se ha llevado a cabo durante estos diez últimos años, es entender cuáles son las bases moleculares y celulares, qué pasa en las células qué influye en el envejecimiento –el envejecimiento que definimos como la pérdida funcional que aparece a medida que nos hacemos mayores–. Una de las consecuencias de esa pérdida funcional es que nos hace más vulnerables a lo que se llaman las enfermedades del envejecimiento, como hemos comentado. Por lo tanto, el primer paso es investigar cuáles son los procesos celulares que fallan en el envejecimiento e intentar modificarlos, para ver si actuando sobre ellos podemos corregir la forma de envejecer y mantener la función hasta el último momento.

Pregunta: Ahora vivimos, cronológicamente, más años. Sin embargo, usted hace una observación y es que el deterioro funcional llega prácticamente a la edad de siempre. ¿Por qué no se pone más interés –inversión– en romper esa barrera?
Respuesta:Es una combinación un poco de todo. El campo de la investigación del envejecimiento ha empezado ahora a ganar reconocimiento, pero durante mucho tiempo, incluso a nivel científico, no había ese respeto hacia lo que hacían los investigadores de esta área, porque se pensaba que era todo muy descriptivo, que simplemente se limitaba a ver qué pasaba en animales mayores, pero que no había bases moleculares. Digamos que en los últimos 10-15 años, ha habido toda una revolución. Los investigadores de este campo han sido capaces de utilizar técnicas innovadoras surgidas en otras áreas, y aplicarlas al estudio del envejecimiento a nivel celular y molecular, lo que ha generado muchos datos nuevos y un mayor interés.
Desgraciadamente, el problema de siempre es la financiación. Es más fácil conseguir convencer a las Administraciones Públicas que den dinero para el Alzheimer o para el cáncer, que son enfermedades concretas con las que estamos más familiarizados, que invertir en el estudio del envejecimiento. Este es el problema inicial. El segundo hándicap es que se tratan enfermedades, pero tratar el envejecimiento no se considera una enfermedad per se, entonces, las agencias reguladoras de los productos farmacológicos –en el caso de Estados Unidos, la FDA– no reconocían, hasta hace poco, estudios clínicos centrados en intentar probar cómo modular la forma en la que envejecemos, cómo hacer que esa pérdida funcional se vaya decelerando. Y como tercer impedimento para que haya una inversión completa es la desinformación y los bulos. Por eso es importante dotar de información válida, seria y rigurosa a la población para que pueda decidir cómo envejecer.
Pregunta: En su instituto analizan a población centenaria. A nivel genético, ¿han averiguado algún componente, algún gen común entre ellos?
Respuesta:Los estudios sobre centenarios de nuestro instituto están liderados por el doctor Nir Barzilai, que ha recogido y organizado datos de más de 500 centenarios. El resto de los 48 grupos del Instituto Einstein tenemos la suerte de poder acceder al material biológico de esos pacientes, en nuestro caso, muestras de sangre, para poder hacer los estudios genéticos que menciona, pero también estudios biológicos y funcionales. La idea es que que el componente genético es sumamente determinante. Si vienes de una familia de centenarios, probablemente vas a vivir más años y el deterioro funcional será menor. Lo que está claro es que hay genes, o modificaciones o variantes de genes, que hacen que estos individuos envejezcan mejor. Observamos que algunas de estas personas tan longevas son sedentarias, pueden comer mal, algunas son fumadoras, etcétera, en cambio, están más protegidos que el resto de la población.
Cuando uno no procede de una familia de centenarios, y evidentemente ya no puede cambiar a sus padres o abuelos ahora, lo que sí podemos es reproducir cosas que hemos visto en los centenarios. Por ejemplo, en los centenarios se ha visto que un gen que participa en la señalización de insulina, que es una hormona que controla los niveles de azúcar en la sangre, hay un receptor que es diferente. ¿Qué hacemos nosotros? Tratar de reproducirlo, o bien a través intervenciones dietéticas o de productos farmacológicos, para que se pueda replicar en los no centenarios esa función. También hemos observado que los centenarios hacen mucho mejor la limpieza celular, por lo tanto, tiene sentido que intentemos investigar formas en las que podamos aumentar esa limpieza celular que tienen los centenarios y que desaparece según nos hacemos mayores para poder mantener al resto de la población con esas mismas condiciones.
Sabemos que el componente genético está ahí y es importante. Como consecuencia, la idea es proponer una solución para la población que no viene de familias centenarias, es decir, que no tienen ese componente genético.
Pregunta: Considera importante que a partir de los 50 deberían introducirse, por indicación médica, algunos cambios individualizados para ralentizar el envejecimiento. ¿Qué factores serían sobre los que se debería incidir?
Respuesta:En cierta manera eso es lo que la gerociencia, en este momento, está intentando alcanzar, esas recomendaciones. Me alegra la puntualización de que sean recomendaciones ‘personalizadas’. Cuando compramos ropa, tiene que ser de nuestra talla. Pero cuando vemos en Internet: “Esto ayuda a envejecer más lento”, todo el mundo va a por ello, pensando que vale para todos. Y no hay nada más personalizado que la salud, que depende de muchos parámetros genéticos, procesos ambientales, etcétera. El sentido de personalización es muy importante.
Durante los últimos 10-15 años, la mayoría de los estudios han sido experimentales, entonces, a nivel celular y molecular ya sabemos, más o menos, las vías y procesos que son importantes y que contribuyen a ese deterioro funcional del envejecimiento. Eso incluye estudios en ratones y ratas, monos y también estudios poblacionales basados en la observación de sus comidas, exposición ambiental, ejercicio, etcétera. Pero no hay ninguna intervención porque no hay una idea de qué es lo que funciona mejor para todo el mundo.
Por poner un ejemplo de esto. Vimos que la restricción calórica, es decir, reducir el número de calorías que tomamos en un día en un 60% era muy beneficioso. Observamos en ratones que esta disminución no solo afecta a cuánto viven sino a su estado de salud, los hacía más resistentes a procesos tanto de enfermedades como de estrés ambiental. Sin embargo, esto se había hecho en ratones de la misma composición genética. Posteriormente, hubo un estudio en el que se empezaron a cruzar distintas cepas de ratones para dar esa diversidad genética que tenemos en la población y resultó que habían animales que esta restricción tenía este efecto beneficioso, pero en otros no tenía ningún efecto, y en otros era incluso perjudicial. Eso lo que nos dice es que el estado de cada uno, el estado genético, las condiciones nutricionales, condiciones metabólicas, etcétera, hay muchos parámetros que van a influir para conseguir ese envejecimiento saludable. Por lo tanto, son muy importantes estudios a nivel poblacional intentando ver cómo están estos factores que contribuyen, o que pensamos que contribuyen, a agravar la velocidad con la que envejecemos. Esto requerirá, por supuesto, de la colaboración entre países para tener esa diversidad étnica que se necesita para un estudio de esa envergadura, pero va a ser muy importante para conseguir lo que pregunta, crear una serie recomendaciones adaptadas a cada persona.
A la larga, esperamos que estos estudios de población también ayuden a discriminar qué mecanismos que contribuyen a acelerar el envejecimiento, cuáles actúan juntos de modo que modificando uno pueda tener un efecto beneficioso en los demás, y si hay combinaciones que mejoran o perjudican el envejecer. Pero, hoy por hoy, no hay unas recomendaciones específicas, sí generales.

Habiendo dicho esto, hay ocho componentes que se consideran importantes y afectan a la forma en la que envejecemos, que son de sentido común –como digo yo– pero hay resultados experimentales que los apoyan. En primer lugar, una nutrición equilibrada; hay mucho interés en la dieta mediterránea porque se está demostrando que tiene muchos efectos beneficiosos, pero no solo lo que comemos, en cuanto a calorías, sino a qué hora comemos y cuánto espaciamos las comidas –lo ideal sería separarlas en un formato 16/8, o 14/10 horas–. El ejercicio también es importante, no hace falta correr un maratón, pero sí llevar una vida activa. El sueño, que no se valora como deberíamos, pero en el momento en el que dormimos es cuando se restauran muchos de los procesos celulares; es importante, por tanto, tener ese sueño restaurativo. También es muy relevante la interacción social, algo que no se valora mucho pero, en realidad, el aislamiento se sabe que tiene un efecto extremadamente negativo en la forma de envejecer y en su rapidez, como se ha visto en la pandemia. Tener una vida social activa e interaccionar con personas es más dinámico que hacerlo con un ordenador, salir fuera, sentirse parte de algún grupo de interés, por ese sentimiento de pertenencia. Y algo que también se ha demostrado que es la actitud positiva hacia la vida; esto es muy importante; hay factores hormonales cuando uno es capaz de disfrutar de buenos momentos y no ver el vaso medio vacío, que también influyen, de forma muy positiva, en la salud y, a largo plazo, también en la forma en la que envejecemos.
Pregunta: La autofagia celular ha sido objeto de estudio desde su laboratorio asociándolo a la neurodegeneración. ¿Qué descubrimientos más recientes podría destacar en este sentido?
Respuesta:La autofagia es ese mecanismo por el que todas nuestras células limpian el organismo lo que tiene dentro cada día, igual que limpiamos nuestra casa. Esto lo hacen llevándolo a una especie de basureros celulares que se llaman lisosomas, que no solo destruyen lo que es malo, sino que –y esto es muy importante– reciclan las partes que todavía funcionan para darle energía a la célula o para producir partes que la célula necesita en ese momento. Esta conexión entre limpieza celular, reciclado y energía es lo que hace que haya una conexión directa entre lo que comemos y nuestra habilidad de limpiar nuestras células cada día. Por eso, no solo es importante la cantidad que comemos, sino cuánto espaciamos las comidas –como decía antes–, porque este tipo de limpieza celular lo activa uno cuando no hay comida, que es el momento en el que buscan qué pueden eliminar y buscan las cosas dañadas o que ya no sirven para producir esa energía. Desgraciadamente, estamos en una sociedad en la que comemos con demasiada frecuencia y las células no tienen un incentivo para mantenerse limpias. Estos procesos de limpieza celular de los que hablo son más importantes todavía en las células del cerebro, las neuronas, porque estas células no se dividen. La basura que acumulas hoy ahí, la vas a tener el resto de la vida. Aunque suene un poco abstracto, esos problemas de eliminar productos dañados es, precisamente, la base de muchas enfermedades neurodegenerativas, como el Alzheimer o el Parkinson. Hace unos años descubrimos que hay un sistema particular de limpieza celular que disminuye con la edad, pero en el caso de enfermedades neurodegenerativas aún está más afectado. Lo hemos demostrado en Parkinson, demencia frontotemporal, ahora en la ELA.
Se está investigando mucho en cómo tratar esas enfermedades o en dar soluciones, pero nosotros, en lugar de centrarnos en eso, buscamos qué es común, qué es lo que no funciona en todas ellas y ver qué podemos hacer para que no evolucione tan rápido. Desde el Instituto Einstein, en colaboración con grupos de químicos, hemos desarrollado unas pequeñas moléculas –que no son medicamentos porque no han sido probados en humanos–. Son unos compuestos que cuando se los administramos a modelos animales que reproducen estas enfermedades, vemos que las enlentece de manera muy drástica y preserva la memoria, en el Alzheimer, o mejora la actividad motora, en el caso de los modelos en Parkinson. Pero hay que destacar que todavía son estudios experimentales. Ahora, nuestra universidad sí ha licenciado estos compuestos para que las biofarmacéuticas puedan hacer estudios clínicos y llevarlo a humanos y desarrollar los medicamentos.
Pregunta: En la búsqueda de una pócima que prolongue la juventud, recientemente, se empezó a hablar de los beneficios de la metformina, un fármaco para la diabetes y que generó un cierto debate. ¿Usted sí ve posibilidades para este medicamento?
Respuesta:Respecto a la metformina, parte de lo que ha creado tanto ruido en torno a ella es porque va a ser uno de los primeros compuestos que se va a probar a nivel de ensayo clínico sin estar dirigido a una enfermedad, sino a enlentecer el proceso de envejecimiento. La razón de este debate alrededor de la metformina es porque hubo un estudio retrospectivo sobre diabetes muy numeroso en Escandinavia en el que comparaban pacientes que se les trataban con metformina, pacientes con otro tratamiento y población general sana. Al compararlos se observó que los diabéticos que habían sido tratados con otros medicamentos tenían una calidad de vida peor, un envejecimiento más acelerado y disminución funcional. Cuando se comparó la población general sana con los tratados con metformina se observó que, además de no tener ese envejecimiento de los otros diabéticos, estaban mejor a nivel de defensas, a nivel de actividad, en susceptibilidad para enfermedades, es decir, que el haber recibido este tratamiento durante un periodo largo tenía un aspecto beneficioso. Pero es evidente que eso fue en una población restringida. Nunca lo recomendaría para la población general porque aún no hay suficiente información. Para eso se está desarrollando un estudio –TAME–. Se va a buscar una población diversa a la que se le va a suministrar la metformina durante cinco años y se va a analizar a nivel celular y molecular cuáles son los cambios comparados con la población que no lo recibe. Pero aquí va a haber diversidad, grupos raciales, distintas edades, sexos y eso va a proveer de la información necesaria para hacer un . Por tanto, la metformina, por lo que es importante es por lo que representa. Va a ser el primer estudio clínico con carácter preventivo del envejecimiento, no para tratar una enfermedad concreta.
Pregunta: ¿Por dónde cree que pasará el futuro del estudio del envejecimiento? ¿En qué están concentrando sus esfuerzos desde el instituto que dirige?
Respuesta:Creo que estamos en un muy, muy buen momento. Nunca ha habido una atención acerca de la investigación del envejecimiento como ahora, nunca han habido resultados tan prometedores, y nunca ha habido una prueba tan clara de que sí que se puede modificar la forma en la que envejecemos. El problema es cómo porque solo se ha estudiado en grupos muy específicos y necesitamos mucha más información global.
¿Cómo veo que va a evolucionar? Por una parte, los estudios a nivel celular y molecular van a tener que seguir en marcha, la investigación básica es muy importante. Pero ahora se está impulsando traducir toda esta información que hemos ganado en modelos experimentales a la población humana. Sabemos mucho de biología celular en modelos animales, pero sabemos muy poquito en personas, sobre todo considerando la diversidad.
Respecto a nuestro centro, ahora que nos hemos puesto de acuerdo en los diez o doce factores que contribuyen al envejecimiento, tenemos que aprender o saber cómo interactúan entre ellos.
Y finalmente, estudiar el exposoma, el impacto que el medio ambiente –no solo la exposición al sol, la contaminación, sino incluyendo la nutrición, como algo que viene del medio ambiente, la microbiota, la interacción con patógenos–, cómo afecta eso en la forma en la que envejecemos, porque esos son factores en los que también podemos actuar.