Pregunta: El grupo de Biogipuzkoa que coordinada ha observado particularidades en las personas centenarias que no existen en otros grupos etarios. ¿No todos envejecemos igual? ¿Una de las claves de la longevidad reside en los cerebros de estos centenarios?

Respuesta:Efectivamente, no todas las personas envejecen igual. Hay casos que son excepcionales, personas que tienen un envejecimiento más saludable o una pérdida de la capacidad funcional menor, y uno de esos grupos son las personas centenarias. En general, sabemos que, por un lado, viven más y, por otro, viven mejor, porque en otros estudios se ha identificado que tienen una mayor autonomía y un menor número de enfermedades. También sabemos que se han asociado genes antienvejecimiento (o protectores contra el envejecimiento) que se encuentran más activos en las personas centenarias; y la novedad de nuestro estudio es que lo hemos visto específicamente en el cerebro. Hasta ahora, se había visto fundamentalmente en muestras sanguíneas.

Nuestros datos sugieren que la activación de algunas vías moleculares identificadas en el cerebro pueden estar beneficiando al mantenimiento de la actividad cognitiva de las personas centenarias, y también al resto de los tejidos y del cuerpo.

Pregunta: ¿Qué les llevó a investigar el cerebro de personas centenarias y qué esperaban encontrar?

Respuesta:Como te comentaba, las personas centenarias son un modelo de envejecimiento saludable y ya había estudios previos en muestras sanguíneas que sugerían que, a nivel biológico, este grupo expresaba patrones moleculares diferentes al resto de personas mayores, y que además se asemejaban más a las personas jóvenes.

De esta manera, como parece que las personas centenarias retrasan la aparición de demencias hasta edades más avanzadas y tienen menos enfermedades neurodegenerativas, nosotros quisimos entender qué estaba detrás de estos dos eventos a nivel biológico. Por este motivo, tuvimos acceso a muestras de personas de distintas edades que no tuvieran diagnósticos de enfermedades neurodegenerativas para intentan encontrar algún patrón, algún gen o proteína que pudiera ser responsable de ese mejor estado cognitivo.

Pregunta: ¿Qué sabemos hasta ahora de los mecanismos que mantienen nuestra actividad cognitiva?

Respuesta:Se trata de una temática en la que se está investigando con mucha intensidad en los últimos años. Por generalizar, históricamente, se pensaba que las neuronas eran las células responsables del mantenimiento de la cognición y de la aparición de las enfermedades neuronales. Sin embargo, en los últimos años, se está identificando poblaciones gliales –como los astrocitos, la microglia o los oligodendrocitos–, que son otros tipos celulares con funciones más protectoras y de sostén, y que también están siendo claves en el envejecimiento y en el deterioro cognitivo.

Nuestro estudio va en esa dirección, porque lo que hemos observado es que la expresión diferencial de las metalotioneínas [MT en adelante] en los astrocitos está asociado al cerebro de las personas centenarias.

Pregunta: El estudio ha descubierto niveles elevados de genes de la familia de las MT en las personas centenarias. ¿Qué significa esta elevada presencia de MT y por qué es significativa?

Respuesta:Nuestro cuerpo sufre muchos cambios continuamente y hay algunos mecanismos que son protectores. Uno de los procesos que nuestro mecanismo sufre es la presencia de los metales pesados (zinc, cadmio…) y sabemos que su acumulación es tóxica para nuestro organismo y provoca daño en las células, en el ADN y en los tejidos.

Las MT son unas proteínas que se encargan de detoxificar, de eliminar esa acumulación de metales pesados. Es un mecanismo protector que se ha visto en modelos animales y que, cuando no están, es negativo para múltiples procesos como el envejecimiento.

Esos estudios en modelos preclínicos, en modelos animales, nosotros los hemos trasladado a personas, en este caso, a las centenarias, y hemos visto que todas ellas tienen niveles más elevados. Entonces, creemos que la versión aumentada de estas proteínas está protegiendo y evitando que se acumule daño en el cerebro.

Pregunta: ¿Qué otras pistas nos dan los cerebros de las personas que superan los 100 años?

Respuesta:Históricamente, los estudios con personas centenarias han ido en otra dirección. En estas investigaciones, el ambiente, el entorno o las características externas eran lo que propiciaba que se llegaran a esas edades centenarias. Por ejemplo, se han hecho muchos estudios preguntándole a estas personas centenarias cuáles eran sus hábitos de vida para intentar entender la posible asociación. Y sabemos, por ejemplo, que estas personas comían muy sano, tenían poco estrés, hacían ejercicio o estaban en entornos protegidos y asociados a la familia. Todos esos factores eran los que más se asociaban a las edades centenarias.

Otros estudios, e incluyo el nuestro, lo que indican es que no solo es el entorno o el ambiente lo que determina las edades avanzadas, sino que hay una biología que protege y ayuda a las personas centenarias a alcanzar esa longevidad y a mantener su cognición.

Pregunta: Comentas que hay multitud de estudios que aportan factores externos que pueden ser decisivos para una mayor longevidad. Vosotros añadís que los genes también pueden serlo, pero ¿qué tiene más peso: el entorno o los genes?

Respuesta:Los dos son relevantes. Hay algunos estudios que sugieren que los aspectos ambientales abarcan entre un 60 o 70%, pero la verdad es que yo no me aventuraría a cuantificar o señalar un porcentaje. Creo que hay una combinación de ambos porque, en general, ambos están también muy solapados. Por lo que mi respuesta sería que los dos son importantes y necesarios.

Pregunta: ¿Qué implicaciones prácticas tiene vuestro descubrimiento en futuros tratamientos antienvejecimiento o de enfermedades neurodegenerativas?

Respuesta:Ese es el paso siguiente que nos gustaría realizar en la investigación. Hasta ahora, nuestro estudio ha sido, fundamentalmente, correlativo, es decir, hemos visto que las personas centenarias tienen niveles más altos de MT y que, en estudios in vitro, en células, alterar estas MT afecta al envejecimiento celular. Lo siguiente que queremos comprobar es si podemos aumentar la actividad de estas MT en el cerebro de manera genética o farmacológica.

Por ahora, no hay compuestos que estén dirigidos frente a estas MT para poder activarlas. Este es uno de los objetivos que tenemos en el grupo: identificar moléculas cuyas dianas sean las MT, porque nuestro estuvo sugiere que los activadores de estas MT podrían ser antienvejecimiento.

Sucede lo mismo con las aproximaciones de terapia celular o génica, en las que podamos insertar o integrar estas aproximaciones, bien al cerebro o a través de la sangre.

No obstante, esto todavía es solo una hipótesis que se abre a consecuencia de nuestro trabajo.

Pregunta: Dado que la mayoría de las personas centenarias son mujeres, ¿existen diferencias significativas entre géneros en cuanto a el envejecimiento saludable?

Respuesta:Efectivamente, la mayor parte de las personas que llegan a centenarias son mujeres, aproximadamente el 80 u 85%. En nuestro estudio, la verdad es que teníamos muy pocas muestras de hombres centenarios, así que no hemos podido establecen una diferencia o correlación en base al género, es decir, en nuestros análisis no hemos visto diferencias.

No obstante, también es cierto que el número de muestras con el que hemos contado es pequeño y que muchas de ellas eran fundamentalmente de personas que estaban entre los 50 y los 85 años. Por lo tanto, no tenemos datos concluyentes para indicar si estas MT están más enriquecidas en las mujeres, ni tampoco hay una evidencia que vaya en esa dirección por ahora.

Pregunta: Nos hablaba antes que el siguiente paso era ver las posibles aplicaciones a nivel genético o farmacológico. ¿Qué plazos suelen tener este tipo de trabajos?

Respuesta:El proyecto ya está en marcha, pero los tiempos son largos. Primero vamos a probar en modelos celulares una gran batería de moléculas para ver cuáles son las que activan las muestras, y luego hay que probarlas en modelos preclínicos y eso nos puede llevar entre cuatro o cinco años.

La investigación precedente nos ha llevado unos tres años y medio, y la que iniciamos ahora puede extender algo más, porque son estudios funcionales que requieren, primero la identificación, y después la validación de esas moléculas, y eso lleva mucho tiempo.

Pregunta: A raíz de este hallazgo, ¿otros grupos han abierto nuevas vías de estudio?

Respuesta:Sí, como consecuencia de este estudio, hemos entablado conversaciones con varios grupos también involucrados en investigaciones sobre envejecimiento para hacer análisis complementarios y más detallados de la función de las MT en el envejecimiento.

Esta, sin duda, es una de las partes positivas de la investigación: cuando estudios interesantes dan lugar a otros adicionales que intentan responder preguntas cuya respuesta todavía no se conoce en detalle.

Pregunta: Muchos científicos se han aventurando a predecir los años que llegaremos a vivir. Algunos aportan cifras muy optimistas y otros, ni siquiera marcan límites en el horizonte. ¿Cómo cree que evolucionará el ser humano en cuanto a la esperanza de vida?

Respuesta:Hay varios estudios en revista muy importantes que han hecho análisis computacionales que sugerían que la edad máxima que vamos a alcanzar estaría en un rango entre 115 y 125 años.

Las primeras personas que se cree que llegaron a edades centenarias vivieron en el siglo XVII, aproximadamente. Sin embargo, aunque las personas centenarias han existido desde hace muchos años, también han sido personas excepcionales. Lo que está ocurriendo ahora es que, por la calidad de vida de las personas, la atención sanitaria, etcétera, cada vez más personas van a llegar a una edad avanzada, aunque sigo pensando que estamos llegando a nuestro tope.

Nuestro rango máximo de edad puede estar en esos 125 años, puede que 130, pero el límite de nuestras células no va a ir mucho más allá.