Tras la pista de la beta amiloide
Científicos de todo el mundo debaten estos días en Barcelona sobre investigación y estrategias terapéuticas en el Alzheimer. Una de las cuestiones que mayor interés suscita a los investigadores está en hallar qué agregados de la proteína son más tóxicos para el cerebro, pues se cree que aquí está la clave por la que han fracasado hasta ahora los ensayos clínicos
El Institut de Recerca Biomèdica (IRB) de Barcelona y la Fundación BBVA reúnen esta semana, en la Conferencia Barcelona Biomed, a cerca de 160 científicos para analizar los marcadores del Alzheimer y el impacto de la proteína beta amiloide en esta enfermedad.
El Alzheimer es hoy imposible de prevenir, se diagnostica habitualmente en estados avanzados y no existe ningún medicamento que ralentice la progresión. Su origen y sus causas son todavía desconocidas. Un estudio de la Cleveland Clinic publicado el 3 de julio indicaba que el 99,6% de los ensayos clínicos contra el Alzheimer han fracasado, con el resultado de que gran parte de la industria farmacéutica está desalentada y ve con incertidumbre el camino a seguir. No obstante, según se ha puesto en evidencia en esta conferencia, los ivestigadores están realizando progresos esenciales para entender las causas de la enfermedad, un factor clave para el diseño racional de estrategias terapéuticas innovadoras.
“La inversión en investigación básica y aplicada es el único camino para encontrar las soluciones y si se invierte como se ha hecho con el cáncer –que hoy es diez veces superior a la inversión para la investigación del Alzheimer–, los efectos sobre el desarrollo de tratamientos efectivos será extraordinario”, aseguraron Christopher Dobson, de la Universidad de Cambridge, y Natàlia Carulla, del IRB Barcelona, coorganizadores de la Conferencia Barcelona Biomed. Acompañados por la neuróloga e investigadora, Teresa Gómez-Isla, del Hospital General de Massachusetts, los tres científicos explicaron la amenaza que supone el Alzheimer y algunas de las líneas más prometedoras de investigación. El objetivo compartido de los participantes en estas jornadas del IRB Barcelona es que lleguen a los hospitales pruebas diagnósticas fiables que permiten detectar precozmente el Alzheimer y facilitar ensayos terapéuticos efectivos de nuevas moléculas que frenen y curen la enfermedad.
La beta amiloide: el foco de la investigación
Una de las marcas distintivas del Alzheimer es la progresiva agregación de la proteína beta amiloide en el cerebro que resulta en la formación de placas observadas en los cerebros de los afectados. Estas placas están compuestas por agregados fibrilares de la proteína beta amiloide, denominados fibras amiloide. Por este motivo, los científicos propusieron que las fibras amiloide tenían que ser los agentes que causaban la enfermedad. Después, sin embargo se observó que la correlación entre los niveles de placas amiloides en el cerebro y la severidad de la demencia era relativamente débil. Este hallazgo condujo a la formulación de nuevas hipótesis según las cuales los agregados más pequeños, formados antes del desarrollo de las fibras, serían los responsables del proceso de neurodegeneración.
“Lo que todavía está por determinar es qué agregados, de la multitud que adopta la beta amiloide en el proceso de agregación, son los más tóxicos y cómo ejercen dicha toxicidad. La falta de este conocimiento es una de las razones por las que han fracasado hasta ahora los ensayos clínicos para frenar la progresión de la enfermedad”, indicó Natàlia Carulla.
Entre los problemas a resolver y para el que los científicos han invertido los últimos diez años de investigación, estaba la ausencia de herramientas y metodologías adecuadas para estudiar el proceso de agregación. “Es un proceso extremadamente heterogéneo y dinámico y teníamos que empezar casi desde cero porque los científicos que estudiamos los procesos biológicos no nos habíamos interesado por el proceso de agregación de proteínas hasta que se demostró que era clave en desórdenes como el Alzheimer”, añadió al respecto Dobson.
Desde su laboratorio de Cambridge, el grupo dirigido por este reconocido científico y divulgador británico junto a colaboradores en Cambridge y otras partes del mundo -muchos de los cuales participan en el congreso-, ha hecho aportaciones fundamentales sobre el estudio de agregados de proteínas y la aplicación al estudio de beta amiloide y su función en Alzheimer.
En Barcelona, la doctora Carulla está identificando la naturaleza y estructura de las especies tóxicas de agregados de amiloide. “En este contexto de la importancia de los agregados pequeños y con nuevas herramientas sobre la mesa, mi investigación en el IRB está dando resultados que demuestran que determinados patrones estructurales de los agregados de beta amiloide son los responsables de la muerte de las neuronas”, avanzó la investigadora.
El estudio de Carulla, financiado parcialmente por la Alzheimer Association norteamericana y que hará público próximamente ante la comunidad científica, abrirá la puerta a estudiar cómo esta forma de agregado actúa sobre las neuronas lo que proporcionará información vital para estimular la búsqueda de nuevas moléculas terapéuticas para evitar que se forme y promover su rotura.
Biomarcadores para el diagnóstico precoz
Por su parte, Teresa Gómez-Isla destacó la necesidad urgente de poder diagnosticar la enfermedad antes de que ésta haya dado síntomas y producido un daño cerebral irreversible si se quieren aumentar las posibilidades de vencerla. “Sabemos que las placas de amiloide empiezan a acumularse en el cerebro unos 15 años antes de que aparezcan los primeros síntomas. Así que es posible que el fracaso de los ensayos clínicos se deba en parte a que estamos llegando demasiado tarde”, advirtió la investigadora.
Una parte de la investigación de la doctora Gómez-Isla está centrada en la validación de biomarcadores de neuroimagen que respondan a este propósito. “Disponemos desde hace varios años de marcadores de imagen que nos permiten ver las placas de amiloide en vida y se acaba de poner en marcha el primer ensayo clínico preventivo con un fármaco antiamiloide en voluntarios mayores asintomáticos que tienen amiloide en su cerebro. Este ensayo nos permitirá aclarar si este tipo de tratamiento es útil o no para prevenir la aparición de la demencia”.
La doctora Gómez-Isla también explicó que recientemente se han desarrollado los primeros marcadores de imagen para la proteína tau, en cuya validación están trabajando, y que podrían ser de gran utilidad para la detección precoz de la enfermedad y el diseño de ensayos preventivos. “Estudios recientes indican que en la enfermedad de Alzheimer las formas solubles alteradas de la proteína tau se propagan de unas neuronas a otras contagiándolas y dañando paulatinamente múltiples regiones del cerebro. Este descubrimiento es muy relevante porque apunta a una potencial nueva diana terapéutica diferente al amiloide y brinda la oportunidad de desarrollar nuevos fármacos destinados a detener este proceso”, señaló la doctora.
El Alzheimer es hoy imposible de prevenir, se diagnostica habitualmente en estados avanzados y no existe ningún medicamento que ralentice la progresión. Su origen y sus causas son todavía desconocidas. Un estudio de la Cleveland Clinic publicado el 3 de julio indicaba que el 99,6% de los ensayos clínicos contra el Alzheimer han fracasado, con el resultado de que gran parte de la industria farmacéutica está desalentada y ve con incertidumbre el camino a seguir. No obstante, según se ha puesto en evidencia en esta conferencia, los ivestigadores están realizando progresos esenciales para entender las causas de la enfermedad, un factor clave para el diseño racional de estrategias terapéuticas innovadoras.
“La inversión en investigación básica y aplicada es el único camino para encontrar las soluciones y si se invierte como se ha hecho con el cáncer –que hoy es diez veces superior a la inversión para la investigación del Alzheimer–, los efectos sobre el desarrollo de tratamientos efectivos será extraordinario”, aseguraron Christopher Dobson, de la Universidad de Cambridge, y Natàlia Carulla, del IRB Barcelona, coorganizadores de la Conferencia Barcelona Biomed. Acompañados por la neuróloga e investigadora, Teresa Gómez-Isla, del Hospital General de Massachusetts, los tres científicos explicaron la amenaza que supone el Alzheimer y algunas de las líneas más prometedoras de investigación. El objetivo compartido de los participantes en estas jornadas del IRB Barcelona es que lleguen a los hospitales pruebas diagnósticas fiables que permiten detectar precozmente el Alzheimer y facilitar ensayos terapéuticos efectivos de nuevas moléculas que frenen y curen la enfermedad.
La beta amiloide: el foco de la investigación
Una de las marcas distintivas del Alzheimer es la progresiva agregación de la proteína beta amiloide en el cerebro que resulta en la formación de placas observadas en los cerebros de los afectados. Estas placas están compuestas por agregados fibrilares de la proteína beta amiloide, denominados fibras amiloide. Por este motivo, los científicos propusieron que las fibras amiloide tenían que ser los agentes que causaban la enfermedad. Después, sin embargo se observó que la correlación entre los niveles de placas amiloides en el cerebro y la severidad de la demencia era relativamente débil. Este hallazgo condujo a la formulación de nuevas hipótesis según las cuales los agregados más pequeños, formados antes del desarrollo de las fibras, serían los responsables del proceso de neurodegeneración.
“Lo que todavía está por determinar es qué agregados, de la multitud que adopta la beta amiloide en el proceso de agregación, son los más tóxicos y cómo ejercen dicha toxicidad. La falta de este conocimiento es una de las razones por las que han fracasado hasta ahora los ensayos clínicos para frenar la progresión de la enfermedad”, indicó Natàlia Carulla.
Entre los problemas a resolver y para el que los científicos han invertido los últimos diez años de investigación, estaba la ausencia de herramientas y metodologías adecuadas para estudiar el proceso de agregación. “Es un proceso extremadamente heterogéneo y dinámico y teníamos que empezar casi desde cero porque los científicos que estudiamos los procesos biológicos no nos habíamos interesado por el proceso de agregación de proteínas hasta que se demostró que era clave en desórdenes como el Alzheimer”, añadió al respecto Dobson.
Desde su laboratorio de Cambridge, el grupo dirigido por este reconocido científico y divulgador británico junto a colaboradores en Cambridge y otras partes del mundo -muchos de los cuales participan en el congreso-, ha hecho aportaciones fundamentales sobre el estudio de agregados de proteínas y la aplicación al estudio de beta amiloide y su función en Alzheimer.
En Barcelona, la doctora Carulla está identificando la naturaleza y estructura de las especies tóxicas de agregados de amiloide. “En este contexto de la importancia de los agregados pequeños y con nuevas herramientas sobre la mesa, mi investigación en el IRB está dando resultados que demuestran que determinados patrones estructurales de los agregados de beta amiloide son los responsables de la muerte de las neuronas”, avanzó la investigadora.
El estudio de Carulla, financiado parcialmente por la Alzheimer Association norteamericana y que hará público próximamente ante la comunidad científica, abrirá la puerta a estudiar cómo esta forma de agregado actúa sobre las neuronas lo que proporcionará información vital para estimular la búsqueda de nuevas moléculas terapéuticas para evitar que se forme y promover su rotura.
Biomarcadores para el diagnóstico precoz
Por su parte, Teresa Gómez-Isla destacó la necesidad urgente de poder diagnosticar la enfermedad antes de que ésta haya dado síntomas y producido un daño cerebral irreversible si se quieren aumentar las posibilidades de vencerla. “Sabemos que las placas de amiloide empiezan a acumularse en el cerebro unos 15 años antes de que aparezcan los primeros síntomas. Así que es posible que el fracaso de los ensayos clínicos se deba en parte a que estamos llegando demasiado tarde”, advirtió la investigadora.
Una parte de la investigación de la doctora Gómez-Isla está centrada en la validación de biomarcadores de neuroimagen que respondan a este propósito. “Disponemos desde hace varios años de marcadores de imagen que nos permiten ver las placas de amiloide en vida y se acaba de poner en marcha el primer ensayo clínico preventivo con un fármaco antiamiloide en voluntarios mayores asintomáticos que tienen amiloide en su cerebro. Este ensayo nos permitirá aclarar si este tipo de tratamiento es útil o no para prevenir la aparición de la demencia”.
La doctora Gómez-Isla también explicó que recientemente se han desarrollado los primeros marcadores de imagen para la proteína tau, en cuya validación están trabajando, y que podrían ser de gran utilidad para la detección precoz de la enfermedad y el diseño de ensayos preventivos. “Estudios recientes indican que en la enfermedad de Alzheimer las formas solubles alteradas de la proteína tau se propagan de unas neuronas a otras contagiándolas y dañando paulatinamente múltiples regiones del cerebro. Este descubrimiento es muy relevante porque apunta a una potencial nueva diana terapéutica diferente al amiloide y brinda la oportunidad de desarrollar nuevos fármacos destinados a detener este proceso”, señaló la doctora.
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