Las mujeres tienen aproximadamente el doble de probabilidades de desarrollar enfermedad de Alzheimer que los hombres, una diferencia que tradicionalmente se ha atribuido a su mayor esperanza de vida. Sin embargo, un nuevo estudio liderado por el Instituto de Neurociencias (IN), centro mixto del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad Miguel Hernández (UMH) de Elche, aporta nuevas evidencias de que existen factores biológicos que también desempeñan un papel determinante en esta mayor vulnerabilidad.

La investigación, publicada en la revista Journal of Neuroinflammation, identifica una vía del sistema inmunitario conocida como "señalización por interferón" como un posible mecanismo implicado en el desarrollo de la enfermedad. Los resultados abren la puerta a futuras estrategias terapéuticas dirigidas a modular esta respuesta inmunitaria y subrayan la necesidad de incorporar la perspectiva de sexo en la investigación sobre enfermedades neurodegenerativas. La señalización por interferón constituye uno de los principales mecanismos de defensa del organismo frente a las infecciones virales. No obstante, cuando esta respuesta permanece activada de forma persistente puede desencadenar procesos inflamatorios perjudiciales para el cerebro. Precisamente esa activación excesiva es la que el equipo investigador ha observado con mayor intensidad en mujeres con enfermedad de Alzheimer.

"Sabíamos que las mujeres desarrollan con mayor frecuencia la enfermedad, pero desconocíamos qué mecanismos biológicos podían explicar esta diferencia. Nuestros resultados muestran que la respuesta por interferón está mucho más activada en las mujeres con Alzheimer y que esta activación excesiva puede contribuir tanto a las alteraciones cerebrales como al deterioro de la función cognitiva", explica José P. López-Atalaya, investigador del CSIC en el Instituto de Neurociencias y responsable del estudio.

EL ESTUDIO

Para llegar a estas conclusiones, los científicos analizaron muestras de tejido cerebral post mortem de personas con Alzheimer y comprobaron que los genes relacionados con la respuesta por interferón presentaban una activación significativamente mayor en las mujeres que en los hombres, incluso cuando ambos grupos mostraban un grado similar de afectación cerebral. Los resultados fueron posteriormente confirmados en modelos animales de la enfermedad. Las ratonas desarrollaron una respuesta inmunitaria más intensa que los machos y presentaron también mayores niveles de inflamación cerebral y alteraciones en distintos marcadores asociados al daño neuronal.

El estudio combinó distintas técnicas de investigación, entre ellas análisis transcriptómicos de tejido cerebral humano, modelos experimentales y secuenciación de ARN de célula única. Gracias a este enfoque, los investigadores identificaron a la microglía, las principales células inmunitarias del cerebro, como uno de los principales focos de esta activación inflamatoria. Aunque la microglía desempeña un papel esencial en la protección del sistema nervioso, su activación mantenida puede favorecer procesos inflamatorios que terminan alterando el funcionamiento de las neuronas y acelerando la progresión del Alzheimer. "Nuestros datos refuerzan la idea de que la neuroinflamación desempeña un papel central en la progresión de la enfermedad de Alzheimer", señala Verónica López López, primera autora del trabajo.

Uno de los aspectos más relevantes de la investigación fue comprobar que la activación de esta vía inmunitaria no es únicamente una consecuencia de la enfermedad, sino que podría participar activamente en su desarrollo. Los investigadores demostraron que estimular la señalización por interferón era suficiente para provocar inflamación cerebral y alteraciones en los circuitos relacionados con la memoria. Además, cuando esta activación se potenciaba específicamente en la microglía, aumentaban tanto la respuesta neuroinflamatoria como los cambios asociados a la neurodegeneración. En cambio, el bloqueo farmacológico de esta vía mediante la inhibición de la proteína STING —clave para activar la respuesta por interferón— produjo resultados prometedores en los modelos experimentales. Las hembras tratadas presentaron una reducción de la neuroinflamación, una disminución de las alteraciones neuropatológicas y una mejora del rendimiento en las pruebas de memoria espacial.

Aunque los autores insisten en que estos hallazgos proceden principalmente de estudios realizados en modelos animales y que será necesario confirmar su utilidad en ensayos clínicos con personas, consideran que el trabajo aporta una nueva línea de investigación para el desarrollo de tratamientos contra el alzhéimer. "Estos resultados apoyan la idea de que la modulación farmacológica de la señalización por interferón podría convertirse en una estrategia para reducir la neuroinflamación y preservar la función cerebral en la enfermedad de Alzheimer", concluye López-Atalaya.

IMPORTANTES APOYOS PARA REALIZAR EL TRABAJO

En el estudio también han participado investigadores del Instituto de Neurociencias, la Universitat de Barcelona, la Universidad de Sevilla y el Instituto de Biomedicina de Sevilla (IBiS). El proyecto ha contado con financiación de la Agencia Estatal de Investigación, el Ministerio de Ciencia, Innovación y Universidades, la Generalitat Valenciana y diversas fundaciones dedicadas al impulso de la investigación biomédica, como la de La Caixa o la de Pasqual Maragall.

Los resultados refuerzan, además, una idea cada vez más presente en la investigación científica: comprender cómo influyen las diferencias biológicas entre hombres y mujeres será fundamental para avanzar hacia tratamientos más eficaces y personalizados frente a una enfermedad que constituye uno de los principales retos sanitarios del envejecimiento.