Investigadores de Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) han identificado la recombinación de genes en las neuronas que producen miles de nuevas variantes de genes dentro de los cerebros de las personas afectadas por la enfermedad de Alzheimer. El estudio revela por primera vez cómo el gen vinculado a la enfermedad de Alzheimer, APP, se recombina utilizando el mismo tipo de enzima que se encuentra en el VIH.

Usando nuevos métodos analíticos enfocados en muestras de células únicas y múltiples, los investigadores encontraron que el gen APP, que produce las proteínas beta amiloides tóxicas que definen la enfermedad de Alzheimer, da lugar a nuevas variantes genéticas en las neuronas, creando un mosaico genómico. El proceso requirió la transcripción inversa y la reinserción de las variantes en el genoma original, produciendo cambios permanentes en la secuencia de ADN dentro del plano de ADN de la célula.

"Usamos nuevos enfoques para estudiar el gen APP, que da lugar a placas amiloides, un sello patológico de la enfermedad", explica Jerold Chun, autor principal del artículo, profesor y vicepresidente senior de Descubrimientos de Fármacos en Neurociencia en SBP. "La recombinación de genes se descubrió como un proceso normal para el cerebro y uno que sale mal en la enfermedad de Alzheimer".

"Estos hallazgos pueden cambiar fundamentalmente la forma en que entendemos el cerebro y la enfermedad de Alzheimer", asegura Chun. “Si imaginamos que el ADN es un lenguaje que cada célula usa para 'hablar', encontramos que en las neuronas, una sola palabra puede producir muchas miles de palabras nuevas, desconocidas. Es como un código secreto integrado en nuestro lenguaje normal que se decodifica por recombinación de genes. El código secreto se está utilizando en cerebros sanos, pero también parece estar alterado en la enfermedad de Alzheimer".

Los científicos descubrieron que el proceso de recombinación de genes requería una enzima llamada transcriptasa inversa, el mismo tipo de enzima que el VIH usa para infectar células. Aunque no hay evidencia médica de que el VIH o el SIDA causen la enfermedad de Alzheimer, las terapias antirretrovirales aprobadas por la FDA para el VIH que bloquean la transcriptasa inversa también podrían detener el proceso de recombinación y podrían explorarse como un nuevo tratamiento para la enfermedad de Alzheimer. Los científicos notaron la ausencia relativa de la enfermedad de Alzheimer demostrada en pacientes ancianos con VIH que toman medicamentos antirretrovirales, lo que respalda esta posibilidad.

"Nuestros hallazgos proporcionan una base científica para la evaluación clínica inmediata de las terapias antirretrovirales contra el VIH en personas con la enfermedad de Alzheimer", dice Chun. "Tales estudios también pueden ser valiosos para poblaciones de alto riesgo, como las personas con formas genéticas raras de la enfermedad de Alzheimer".

“La transcriptasa inversa es una enzima propensa a errores, lo que significa que comete muchos errores. Esto ayuda a explicar por qué las copias del gen APP no son precisas en la enfermedad de Alzheimer y cómo se crea la diversidad de ADN en las neuronas", agrega Ming-Hstiang Lee, investigador asociado en el laboratorio de Chun.

La hipótesis amiloide, o la teoría de que la acumulación de una proteína llamada beta-amiloide en el cerebro causa la enfermedad de Alzheimer, ha impulsado la investigación de la enfermedad de Alzheimer hasta la fecha. Sin embargo, los tratamientos dirigidos a los beta-amiloides han fracasado notoriamente en los ensayos clínicos. Estos hallazgos ofrecen una respuesta potencial a este misterio.

"Las miles de variaciones del gen APP en la enfermedad de Alzheimer ofrecen una posible explicación de los fracasos de más de 400 ensayos clínicos dirigidos a formas únicas de beta-amiloide o enzimas involucradas", afirma Chun. "La recombinación del gen APP en la enfermedad de Alzheimer puede estar produciendo muchos otros cambios genotóxicos, así como proteínas relacionadas con la enfermedad que se pasaron por alto terapéuticamente en ensayos clínicos anteriores. "Las funciones de APP y beta-amiloide que son fundamentales para la hipótesis de amiloide ahora se pueden reevaluar a la luz de nuestro descubrimiento de recombinación de genes".