El pasado 7 de junio, Estados Unidos (EE UU) hizo historia al convertirse en el primer país en aprobar el uso de aducanumab, un medicamento para el Alzheimer, enfermedad neurodegenerativa que afecta a más de seis millones de personas solo en ese país. La Food and Drugs Administration (FDA), la agencia del medicamento estadounidense, se ha convertido en la primera en dar una oportunidad a este fármaco, impulsado por el laboratorio Biogen en colaboración con la japonesa Eisai. Además, es el primer tratamiento de su tipo en ser aprobado, y la primera terapia dirigida a la fisiopatología fundamental de la enfermedad –y no a sus síntomas– que se aprueba desde 2003.

Ha sido un proceso lento y  tortuoso, por lo que Aduhelm (nombre comercial del aducanumab), anticuerpo monoclonal que destruye las placas de amiloide que se acumulan en el cerebro y que causan la enfermedad de Alzheimer, obtuvo una “aprobación acelerada”, según explican desde la FDA. Un procedimiento que solo puede tener el visto bueno en casos como, por ejemplo, las distintas vacunas contra la Covid-19, por la emergencia de salud pública que estaba suponiendo el virus. En el caso de Aduhelm, para la FDA este compuesto ofrece “una ventaja terapéutica significativa sobre una enfermedad grave o potencialmente mortal por encima de los tratamientos existentes”. Como consecuencia, su aprobación está sujeta a la realización de un ensayo futuro (fase IV) que verifique el Aduhelm tiene los beneficios clínicos esperados.

Para entender la decisión de la FDA y la postura de los críticos de esta conclusión, hay que echar la vista atrás. Concretamente, al 2015, cuando empiezan a aparecer los primeros resultados de la fase I del ensayo con este tratamiento, cuando se empezó a tildar al aducanumab como medicamento “prometedor”. Un año después, ya era el momento de pasar a fase II, pero la FDA no exigió este trámite al laboratorio, por lo que saltó directamente a la fase III, que en septiembre de 2016 ya estaba en marcha. Esta decisión no estuvo exenta de polémica, pero tampoco hubo novedades hasta marzo de 2019, cuando los ensayos fueron cancelados por la propia compañía farmacéutica debido a la supuesta ineficacia del tratamiento.

La sorpresa llega en octubre de ese año, cuando Biogen anuncia que retomará el ensayo con aducanumab, esta vez, aumentando la dosis. Para ello, pone en marcha dos estudios: ‘Emerge’, que demostró que altas dosis de aducanumab reducen el progreso de la enfermedad en un 23%; y ‘Engage’, idéntico a ‘Emerge’, pero que no logró replicar sus conclusiones. 

Con estos datos tan confusos en la mano, un comité de expertos independientes convocado por la FDA el pasado mes de noviembre dictaminó que no había evidencia suficiente para dar luz verde al aducanumab, y advirtió de múltiples datos que hacían saltar las alarmas –en el sentido negativo de la palabra–.

Tras una reunión en marzo de este año de la que no trascendió prácticamente nada, la FDA decidió dar una aprobación condicional al aducanumab en junio basándose en una eficacia demostrada “en tres estudios separados con 3.482 pacientes. Fueron estudios de doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo en pacientes con Alzheimer. Aquellos que recibieron el tratamiento tuvieron una reducción significativa de la placa amiloide, mientras que el grupo de control no sufrió mejora alguna”.

El doctor Juan Fortea, coordinador del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología (SEN), siguió todo este proceso con mucha atención. En su opinión, la aprobación es histórica porque “marca un punto de inflexión en el campo”, ya que no se trata de un tratamiento sintomático como los disponibles hasta la fecha, sino que, se supone, incide sobre los procesos fisiopatológicos de la enfermedad, “probablemente, modificando su curso y retrasando la progresión”.

“Ha sido un ensayo clínico, efectivamente, accidentado. Al cerrar los estudios pivotales, se dieron cuenta de que uno era positivo y el otro no lo era. Normalmente, se requieren dos ensayos positivos. ¿Es esto suficiente? Hay quien opina que no, pero lo que sí podemos decir es que es una revolución, porque cambia por completo la complejidad del abordaje del Alzheimer”, afirma Fortea.

Al hilo de la polémica generada, Patrizia Cavazzoni, directora del Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, recordó en su cuenta de Twitter que “este fármaco fue aprobado por la vía acelerada, que permite el uso de medicamentos que tratan afecciones graves y que satisfacen una necesidad médica no cubierta”.

En resumen, Aduhelm saldrá al mercado estadounidense sin evidencia que avale su efectividad y pendiente de un ensayo posterior (fase IV), cuyos resultados Biogen deberá entregar antes de 2030. Y lo hace con una ficha técnica que no acaba de gustar a los más críticos, en primer lugar, debido a los efectos secundarios que puede causar la administración del compuesto. El comunicado de la FDA indica que “durante las revisiones a través de imágenes PET, se  pueden ver hinchazones temporales en algunas áreas del cerebro que se resuelven con el tiempo, pero que pueden causar síntomas como dolor de cabeza, confusión, mareos, cambios en la visión o náuseas. También pueden darse reacciones de hipersensibilidad, incluyendo angioedema y urticaria. Otros efectos secundarios más comunes de Aduhelm son dolor de cabeza, caídas, diarrea; confusión, delirio, alteración del estado mental o desorientación”.

Una de las voces contrarias es la del Institute for Clinical and Economic Review (ICER), instituto de investigación sin ánimo de lucro, que considera que la FDA “ha fallado en su responsabilidad de proteger a los pacientes y a sus familias de tratamientos con daños de los que se tiene conocimiento”. Para el ICER, lo lógico hubiera sido hacer un estudio más que “reduzca la incertidumbre sobre la efectividad del fármaco, sobre todo, teniendo en cuenta los efectos secundarios comunes y potencialmente graves del fármaco”. 

También se ha posicionado en contra de la decisión de la FDA la Asociación de Geriatría Americana (AGS, por sus siglas en inglés), que considera que la relevancia de las conclusiones de los ensayos es “ambigua”. Además, “desde el punto de vista de la atención centrada en la persona, para demostrar que ofrece mejora sería necesario para establecer verdadera relevancia clínica”, cosa que los ensayos “no abordan”. Respecto a los efectos secundarios, la AGS advirtió sobre la incidencia de eventos adversos “que condujeron a la descontinuación del estudio ‘Emerge’. En particular, entre el 30 y el 40% de los participantes desarrollaron ciertas anomalías, incluyendo edema y microhemorragias que, aunque son asintomáticas, pueden ser severas en algunos casos”.

Por otro lado, la ficha técnica de la FDA “nos sorprendió a todos”, en palabras de Fortea, “al no restringir el uso del aducanumab a determinadas etapas de la enfermedad” cuando, según afirma el ICER, este fármaco se ha estudiado solo en pacientes con deterioro cognitivo leve y demencia leve. En este sentido, el neurólogo considera que “no tiene sentido que empecemos a ralentizar la enfermedad en fases avanzadas. Sería mejor frenarla desde etapas de deterioro cognitivo ligero, cuando el paciente todavía tiene autonomía”. Si esto se confirmara en la práctica, Fortea recuerda que el Alzheimer –al menos, en España– suele detectarse demasiado tarde: “Es importante que esto sirva para concienciar sobre las carencias que teníamos y que tenemos, y es que hay que diagnosticar antes y hay que diagnosticar mejor”. 

La tercera cuestión que tiene a tantos expertos en contra del aducanumab tiene un componente más ético: el precio del tratamiento. La terapia con Aduhelm consiste en una inyección intravenosa mensual cuya infusión dura en torno a una hora y que, al cabo del año, costaría 56.000 dólares, es decir, más de 47.000 euros. Al margen del problema económico que pueda suponer para las familias de las personas afectadas por la enfermedad, está por ver si Medicaid, la aseguradora pública de EE UU y que provee servicio a personas jubiladas –que, a todas luces, serían las beneficiarias de este tratamiento– cubre estos gastos. Sobre esta cuestión, el ICER también se ha pronunciado, pues calculaban que el precio que debería tener esta terapia al año oscilaría entre los 2.500 y 8.300 dólares en el caso más justo para las familias; y hasta 23.100 dólares en un escenario favorable a Biogen.

Una enfermedad sin cura que padecen 50 millones de personas en el mundo, y se espera que cada vez sean más. Una enfermedad que implica costes sociales y económicos altísimos, ya no solo en tratamiento, sino en cuidados. Eso es el Alzheimer. Todo eso, ante un tratamiento que podría disminuir su progresión en hasta un 30%, a pesar de que el 70% del deterioro se siga produciendo. De ahí que la falta de evidencia no frenase a la FDA para su aprobación por una vía acelerada y exigiendo un estudio posterior que arroje resultados menos confusos que los de los últimos cinco años. Si en 2030 la fase IV concluye que esta terapia no funciona, Aduhelm se retiraría del mercado. Pero, además, indica Fortea que “si los efectos secundarios fueran intolerables, se retiraría igualmente. Muchos fármacos se aprobaron primero y retirado después por problemas de toxicidad”.

En cualquier caso, lo que demuestra este hito histórico para el Alzheimer es que, efectivamente, es una enfermedad cuya incidencia empieza a preocupar. “Cuando pase la pandemia de Covid-19, la demencia será la epidemia estructural del siglo XXI”, afirma Fortea. De ahí que el movimiento de la FDA en favor de Aduhelm pueda presionar a la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés). De hecho, Alzheimer Europe afirmó en un comunicado que confía que la decisión de la EMA sea “similar” a la de la FDA. Pero, de ahí a la comercialización, también hay otros tiempos: “Si los reguladores europeos dan su visto bueno, las cuestiones relacionadas con el precio, por ejemplo, se darán a nivel nacional. Esperamos que los países se aseguren de que este tratamiento innovador esté disponible rápidamente en todos los Estados europeos y accesible para todos los pacientes, independientemente de su situación socioeconómica o lugar de residencia”.

“Si los familiares ven que en EE UU se está dando este tratamiento, se generarán sentimientos encontrados”, advierte Fortea. Por ello, a este lado del Atlántico hay que poner la vista en 2022, año en que la EMA se pronunciará sobre Aduhelm. El neurólogo pide “cautela” a las familias de personas afectadas por la enfermedad “porque no sabemos ni siquiera si podremos dar este medicamento. Y también, porque esto no es la cura del Alzheimer. Hay dudas al respecto, pero en todo caso, ralentiza un poco la enfermedad. Aún así, es un primer paso en la buena dirección y demuestra los enormes avances que se han realizado en los últimos 20 años en la investigación de la enfermedad. No creo que sea una flor de un día: va a ser el primero de muchos que están por llegar”.