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El CSIC busca desentrañar las causas del Parkinson para mejorar su tratamiento

Se trata de la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente, y en la actualidad afecta a unas 160.000 personas en España y a más de siete millones en todo el mundo

Redacción EM 15-04-2020

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Diferentes equipos de investigadores del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) están centrando sus esfuerzos en entender las bases moleculares, funcionales, celulares y genéticas del Parkinson, para poder mejorar los actuales tratamientos y ralentizar, o incluso detener, la progresión de la enfermedad. Esta es la segunda patología neurodegenerativa más frecuente, después del Alzheimer y, en la actualidad, afecta unas 160.000 personas en España y a más de siete millones en todo el mundo.

La enfermedad de Parkinson es un desorden crónico y degenerativo de una de las partes del cerebro que controla el sistema motor. Se manifiesta con una pérdida progresiva de la capacidad de coordinar los movimientos, entre otros síntomas no motores, como la depresión o las alteraciones del sueño. Su origen está asociado a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, las células nerviosas del cerebro que producen dopamina, un neurotransmisor encargado de la modulación del movimiento.

COMPRENDER SUS CAUSAS
La mayoría de las estrategias terapéuticas actuales para luchar contra el Parkinson se centran en solucionar la acumulación de la proteína alfa-sinucleina, ya que su concentración en forma tóxica es uno de los factores desencadenantes, no solo de la muerte de las neuronas dopaminérgicas, sino también de la propagación de la enfermedad en el cerebro célula a célula. “Es posible que la degeneración de las neuronas dopaminérgicas ocurra durante un largo periodo de tiempo, desde que las neuronas sufren las primeras alteraciones funcionales hasta su claudicación y muerte. Entre las posibles estrategias terapéuticas, nuestro grupo está interesado en el aclaramiento de la acumulación de la proteína tóxica alfa-sinucleina y la potenciación de la función de los lisosomas, cuyas deficiencias están asociadas a los daños neuronales de la enfermedad”, explica la investigadora Rosario Moratalla, que dirige el equipo de Neurobiología de los ganglios basales en el Instituto Cajal (CSIC).

Entre las investigaciones que lleva a cabo este grupo de científicos, destaca la identificación de los circuitos neuronales y las neuronas específicas responsables de los síntomas no motores de la enfermedad, como la ansiedad y depresión, que se manifiestan en estadios tempranos.

Por otra parte, los investigadores Francisco Artigas y Analia Bortolozzi, del grupo de Neurofarmacología de Sistemas del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (CSIC), han liderado el diseño de varias estrategias terapéuticas mediante oligonucleótidos antisentido, una técnica utilizada en otras enfermedades, como la atrofia muscular espinal, para el tratamiento del Parkinson. “Nuestro laboratorio es pionero en la utilización de oligonucleótidos antisentido modificados químicamente. Se trata de pequeñas secuencias de oligonucleótidos diseñadas para reducir selectivamente la expresión de genes. Concretamente, nuestro grupo ha diseñado una secuencia, conjugada con el compuesto indatralina, que es capaz de revertir algunos de los síntomas preclínicos, como la deficiencia de la función de la dopamina y el fenotipo depresivo”, indica Bortolozzi.

El grupo de Mecanismos Moleculares de Neurodegeneración del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (CSIC), dirigido por Ramón Trullas, estudia los procesos que regulan la replicación y transcripción del ADN mitocondrial en las neuronas y los fibroblastos (las células que actúan como el sostén de la piel) de pacientes con Parkinson familiar e idiopático. Según Trullas, “el ADN mitocondrial es el genoma que permite a unos orgánulos denominados mitocondrias proporcionar la principal fuente de energía a las neuronas para sobrevivir. La hipótesis es que la degeneración de las neuronas dopaminérgicas, durante la enfermedad, se produce por una incapacidad de las mitocondrias de proporcionar suficiente energía. Recientemente, en colaboración con investigadores del Hospital Clínic de Barcelona, hemos descubierto que existe una reducción de la replicación y transcripción del ADN mitocondrial en los fibroblastos de pacientes con Parkinson familiar e idiopático”.

BÚSQUEDA DE NUEVOS FÁRMACOS
Hasta ahora, los científicos han centrado sus investigaciones en encontrar fármacos para evitar la muerte de las neuronas dopaminérgicas, las principales afectadas durante la enfermedad. Un problema importante es que, cuando la enfermedad es diagnosticada, ya ha sido dañado un porcentaje elevado de estas neuronas de forma irreversible. Por ello, los investigadores están explorando diferentes mecanismos neuroprotectores, destinados a proteger las neuronas dopaminérgicas que todavía son funcionales, mediante terapias génicas o farmacológicas.

En este sentido, el grupo Química Médica y Biología Traslacional del Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC), tiene como objetivo dar con fármacos eficaces para tratar y prevenir la enfermedad. “Hemos identificado ya diferentes familias de compuestos con un mecanismo innovador, el cual evita la muerte de las neuronas dopaminérgicas. Estos compuestos han mostrado eficacia en modelos animales que emulan la patología de la enfermedad de Parkinson”, recalca la investigadora Ana Martínez.

La identificación de dianas para la búsqueda de nuevos tratamientos es también una prioridad para el equipo Enfermedades Neurodegenerativas del Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid), liderado por Ana Pérez Castillo. Estos investigadores han hallado nuevos compuestos como, por ejemplo, inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 7, con una alta eficacia antiinflamatoria en modelos de ratón in vivo.

Por último, la investigadora Carme Solà, que trabaja en el Instituto de Investigaciones Biomédicas de Barcelona (CSIC), dirige el grupo Neurobiología Celular, centrado actualmente en el estudio de la neuroinflamación, un proceso característico de las enfermedades neurodegenerativas relacionado con el progreso del Parkinson. “Nuestra hipótesis de trabajo es que, actuando sobre mecanismos implicados en la regulación de esta inflamación, se podría contribuir a ralentizar el avance de la enfermedad. Hemos detectado alteraciones en mecanismos implicados en la inhibición de la neuroinflamación en modelos experimentales de Parkinson tanto in vitro como in vivo, y en el cerebro de pacientes. Además, hemos observado que potenciando dichos mecanismos se puede disminuir el daño neuronal en ratones”, detalla Solà.


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